奥拉西坦联合丙戊酸镁对老年脑卒中后癫痫的治疗效果及氧化应激反应的作用研究

摘要

目的

探究奥拉西坦联合丙戊酸镁对老年脑卒中后癫痫的治疗效果及氧化应激反应的作用。

方法

选取2021年8月—2022年9月黑龙江中医药大学附属第一医院收治的92例老年脑卒中后癫痫患者，随机分为研究组与对照组，每组46例。对照组口服丙戊酸镁缓释片治疗，研究组在对照组基础联合奥拉西坦治疗，维持治疗3个月。比较两组患者治疗前后癫痫发作频率、单次癫痫发作持续时间、日常活动能力、认知水平、氧化应激反应、药物毒性及随访6个月的复发结局。

结果

治疗前后研究组癫痫发作频率差值、单次癫痫发作持续时间差值、日常活动能力评分差值、韦氏智力量表中国修订版评分差值、血清超氧化物歧化酶差值、血清脂质过氧化物差值均高于对照组（P <0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。研究组6个月的复发率低于对照组（P <0.05）。

结论

奥拉西坦联合丙戊酸镁治疗老年脑卒中后癫痫，有助于提升抗癫痫效果，改善患者认知功能，减轻氧化应激损伤，且安全性良好。

关键词

脑卒中; 癫痫; 奥拉西坦; 丙戊酸镁; 氧化应激

脑卒中后癫痫是患者在脑卒中后发展的癫痫症状。脑卒中患者因脑血管突发疾病，导致脑部供血不足或脑部出血，造成脑细胞及脑组织出现缺血性及应激性损伤，引起脑神经元过度放电或不同步放电，诱发癫痫^[1-2]。脑卒中后癫痫频繁发作不仅加重脑组织损伤，导致认知障碍、意识丧失等神经功能障碍，而且疾病交替极易引起患者的精神和心理问题，是导致脑卒中后抑郁、致残、致死的主因^[3-4]。目前，药物保守治疗是《国际抗癫痫联盟癫痫发作类型新分类（2017）》中推荐的首选方案^[5]。丙戊酸镁是临床常用的一类苯巴比妥类广谱抗癫痫药，同时是新诊断特发性全面性癫痫的一线用药，在肌痉挛发作、全身强直阵挛发作及失神发作中疗效良好^[6]。王娜等^[7]研究表明，丙戊酸镁应用于癫痫患者的治疗，有助于降低患者的阳性与阴性症状量表评分，减轻神经功能损伤。奥拉西坦是吡拉西坦的类似物，对改善老年性痴呆和记忆障碍具有一定的疗效^[8]。张光宇等^[9]研究报道，应用奥拉西坦治疗脑卒中可有效改善患者的认知功能障碍。但目前上述2种药物联合治疗老年脑卒中后癫痫的研究报道有限。本研究探讨奥拉西坦联合丙戊酸镁对老年脑卒中后癫痫的治疗效果及对氧化应激反应的作用，旨在为提高老年脑卒中后癫痫的整体疗效提供参考。

1 资料与方法

1.1　基本资料

本研究采用前瞻性、随机、对照、单中心临床研究方法设计。选取2021年8月—2022年9月黑龙江中医药大学附属第一医院收治的92例老年脑卒中后癫痫患者。纳入标准：①脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[10]的诊断标准；②癫痫参考《国际抗癫痫联盟癫痫发作类型新分类（2017）》^[5]中癫痫的临床诊断；③年龄≥ 60岁；④脑卒中发病前无狂躁、痉挛或癫痫发作史；⑤入院时体征稳定，无癫痫症状；⑥患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①颅脑外伤、颜面外伤；②脑卒中后失语、意识障碍；③精神病史；④颅内手术史（脑卒中取栓术除外）；⑤肝功能、肾功能严重损伤；⑥对研究药物或成分过敏；⑦合并严重消化系统疾病，无法口服给药。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2　药品与试剂

丙戊酸镁缓释片（规格：0.25 g，批准文号：国药准字H20030537，湖南省湘中制药有限公司），奥拉西坦胶囊（规格0.4 g，批准文号：国药准字H20031033，石家庄石药集团欧意药业有限公司）。血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和过氧化脂质（lipid peroxidation, LPO）试剂盒均购自美国R&D Systems公司。

1.3　分组及治疗方法

将92例老年脑卒中后癫痫患者随机分为对照组与研究组，每组46例。对照组口服丙戊酸镁缓释片治疗，0.25 g/次，2次/d；研究组在对照组基础上联合奥拉西坦治疗，口服奥拉西坦胶囊0.8 g/次，3次/d。两组均维持治疗3个月。

1.4　观察指标及疗效判定

1.4.1　疗效判定

以癫痫发作频率和单次癫痫发作持续时间为主要疗效评价标准。记录患者治疗前3个月与治疗后3个月的癫痫发作频率及单次癫痫发作持续时间（多次发作取均值）。

1.4.2　心理社会功能评价

采用日常活动能力评分（activities of daily living, ADL）^[11]和韦氏智力量表中国修订版（Wechsler adult intelligence scale-revised in china, WAIS-RC）^[12]分别评估患者治疗前与治疗后3个月的日常活动能力及认知功能。ADL包括穿衣、洗澡等7项，满分100分，分值越高表示日常生活功能越独立；WAIS-RC包括语言能力、意象回路等4个维度，总分70～130分，分值越高表示认知功能越好。

1.4.3　氧化应激指标评价

治疗前及治疗后3个月分别采集患者空腹肘静脉血3 mL，3 500 r/min离心12 min（离心半径13.5 cm），取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测SOD和LPO水平，操作方法参考试剂盒说明书且检测过程由同一医师完成。

1.4.4　药物毒性评价

监测患者治疗期间的药物不良反应，包括消化道反应（恶心、呕吐、缺乏食欲等）、神经肌肉毒性（乏力、嗜睡、头晕等）、肝损伤（天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素等表达异常）。

1.4.5　疗效稳定性评价

治疗3个月后，通过电话随访的方式跟踪随访6个月，记录患者癫痫复发结局。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　一般资料比较

两组患者性别、年龄、中风类型（脑梗死、脑出血）、癫痫类型（全身性强直阵挛性癫痫、复发性癫痫、简单癫痫）比较，经χ²或t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

表1  两组患者的一般资料比较 ( n=46 )

组别	男/女/例	年龄/（岁， x±s）	中风类型 例（%）		癫痫类型 例（%）
			脑梗死	脑出血	全身性强直阵挛性癫痫	复发性癫痫	简单癫痫
研究组	29/17	70.34±2.69	37（80.43）	9（19.57）	18（39.13）	17（36.96）	11（23.91）
对照组	26/20	69.81±3.15	41（89.13）	5（10.87）	20（43.48）	16（34.78）	10（21.74）
χ2/ t 值	0.306	0.868	1.348		0.183
P 值	0.580	0.388	0.246		0.912

2.2　两组患者治疗前后癫痫发作频率和单次癫痫发作持续时间比较

两组患者治疗前后癫痫发作频率的差值、单次癫痫发作持续时间的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组均高于对照组。见表2。

表2  两组患者治疗前后癫痫发作频率差值、单次癫痫发作持续时间差值比较 ( n =46， x±s )

组别	癫痫发作频率差值/（次/月）	单次癫痫发作持续时间差值/（min/次）
研究组	1.73±0.39	2.03±0.41
对照组	1.16±0.32	1.21±0.35
t 值	7.663	10.316
P 值	0.001	0.001

2.3　两组患者治疗前后心理社会功能评价比较

两组患者治疗前后ADL评分的差值、WAIS-RC评分的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组均高于对照组。见表3。

表3  两组患者治疗前后ADL评分差值、WAIS-RC评分差值比较　（n =46， 分， x±s）

组别	ADL评分差值	WAIS-RC评分差值
研究组	15.52±3.12	16.54±4.67
对照组	14.01±3.08	12.29±3.91
t 值	2.336	4.733
P 值	0.022	0.001

2.4　两组患者治疗前后氧化应激指标比较

两组患者治疗前后血清SOD的差值、血清LPO的差值比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组均高于对照组。见表4。

表4  两组患者治疗前后血清SOD差值、血清LPO差值比较　（n =46， nmol/L， x±s）

组别	SOD差值	LPO差值
研究组	39.83±4.07	22.34±5.09
对照组	31.15±4.52	17.18±3.56
t值	9.679	5.634
P值	0.001	0.001

2.5　安全性评价

两组患者的不良反应发生率比较，经χ²检验，差异无统计学意义（χ²=0.383，P =0.536）。见表5。

表5  两组不良反应发生率比较 [n =46， 例（%）]

组别	胃肠道反应	神经肌肉毒性	肝损伤	合计
研究组	3（6.52）	3（6.52）	1（2.17）	7（15.22）
对照组	3（6.52）	2（4.35）	0（0.00）	5（10.87）

2.6　疗效稳定性评价

截至随访结束，对照组复发16例（34.78%），研究组复发7例（15.22%），两组复发率比较，经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=4.696，P =0.030），研究组复发率低于对照组。

3 讨论

脑卒中后癫痫是脑卒中后常见的并发症之一，FERREIRA-ATUESTA等^[13]在缺血性中风后癫痫发作患者的大样本研究中发现（样本量：4 229例中风后癫痫发作，平均年龄71岁），仅患有严重中风、位于大脑后动脉区域梗死及由大动脉引起的中风患者发生急性症状性癫痫发作的风险较高；而动脉粥样硬化、小血管闭塞等引起的中风带来症状性癫痫发作的风险很小，且中风后癫痫的发作与脑电图检查结果无独立相关性。同时，现阶段针对脑卒中后癫痫的病理机制尚未明确，因此临床实践中的治疗决策仍以脑卒中后因脑细胞或组织损伤诱发神经元异常放电的特征作为切入点，依据常规抗癫痫治疗方案控制病情，以期降低脑卒中后癫痫患者的发作频率，进而达到理想的治疗效果。

本研究选择奥拉西坦联合丙戊酸镁作为脑卒中后癫痫的治疗方案，结果发现，研究组治疗后癫痫发作频率更低，单次癫痫发作持续时间更短，随访期间的癫痫复发率更低，提示奥拉西坦联合丙戊酸镁治疗老年脑卒中后癫痫，更有助于提升抗癫痫效果。研究分析，丙戊酸镁的抗癫痫机制与抑制谷氨酸释放、调节钙离子通道及增加抗抑制性递质的作用有关。SEARS等^[14]研究证实，谷氨酸在神经元之间传递信号时，可引起过度兴奋，导致癫痫发作。而丙戊酸镁作为镁类抗癫痫药物，可抑制钙通道和调节谷氨酸转运体，进而抑制谷氨酸的释放，有助于减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放，调节神经元信号，抑制癫痫的发作^[15-16]。此外，γ-氨基丁酸是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，可以抑制神经元的兴奋性，从而发挥抗癫痫作用^[17]。丙戊酸镁具有增强全脑或神经末梢γ-氨基丁酸的作用，从而抑制癫痫发作^[18]。奥拉西坦辅助丙戊酸镁治疗老年脑卒中后癫痫，在通过抑制谷氨酸释放、调节Na⁺/K⁺信号等途径强化抗癫痫效果的同时^[19-20]，对患者认知功能及氧化应激的作用更为显著。本研究发现，研究组治疗后WAIS-RC评分更高，且SOD更高，LPO更低，提示奥拉西坦联合丙戊酸镁治疗老年脑卒中后癫痫，更有助于改善患者认知功能，减轻氧化应激损伤。有研究发现，奥拉西坦透过血脑屏障后主要分布在中隔区、海马区、皮层及纹状体，可通过对中枢网状结构的拟胆碱作用，提高乙酰胆碱的释放，抑制脯氨酸内肽酶作用于记忆相关的神经肽，改善认知功能^[21]。同时，奥拉西坦可激活腺苷酸激酶提高脑区的三磷酸腺苷水平，为大脑中蛋白质及核酸的合成提供充足的能量，提高大脑的摄氧功能，降低应激性损伤^[22-23]。本研究在丙戊酸镁治疗基础上联合使用奥拉西坦，并未增加药物毒性，提示奥拉西坦联合丙戊酸镁治疗老年脑卒中后癫痫，安全性良好。研究分析可能与奥拉西坦的药代动力学良好有关。

综上所述，奥拉西坦联合丙戊酸镁治疗老年脑卒中后癫痫，有助于提升抗癫痫效果，改善患者认知功能，减轻氧化应激损伤，且安全性良好。