钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂：心力衰竭治疗领域的“跨界明星”

摘要

近年来钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在治疗心力衰竭（以下简称心衰）方面取得许多关键性进展，心血管结局研究开启了SGLT2i改善心血管预后的大门，DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF等研究使其适应证扩展到射血分数减低的心衰；同时针对射血分数保留的心衰的临床研究也正在进行中。相信未来会有更多SGLT2i造福心衰患者的循证依据。

关键词

心力衰竭; 钠-葡萄糖转运体2; 临床研究

心力衰竭（以下简称心衰）是一种由心脏结构和/或功能异常引起相应症状和/或体征的临床综合征。心衰患者基数大，长期预后差，成为我国最重要的心血管慢病之一。多年来，心衰药物治疗一直没有重大突破，尤其在改善心衰患者生活质量、提高长期生存方面乏善可陈，直到血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）问世，其以惊艳表现，迅速成为治疗心衰的一线药物。近年来，随着多项大型临床研究结果的公布，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitor, SGLT2i）在心衰治疗领域逐渐崭露头角，并因“跨界”身份而备受关注。

1 SGLT2i与心血管结局

SGLT2i通过抑制葡萄糖在近曲小管重吸收从而发挥降血糖的作用，最初被开发用于糖尿病的治疗，其心血管保护作用的发现源于2008年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）发布的一项规定，即要求制药企业对降糖药物进行心血管结局研究（cardiovascular outcomes trials, CVOTs），以排除有不可接受的心血管安全风险的药物。EMPA-REG OUTCOME研究是首个SGLT2i的CVOT，该研究显示伴有心血管疾病的2型糖尿病患者应用恩格列净可显著降低心血管复合终点发生率、全因死亡率及心衰再住院率，其改善心血管预后的作用在随访3个月时即可展现，但不同剂量的疗效之间差异无统计学意义^[1]。CANVAS研究同样显示坎格列净与安慰剂组相比，可显著降低心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中）风险^[2]。复合终点的各组分及全因死亡率虽然在坎格列净组和安慰剂组之间差异无统计意义，但是这可能与其纳入患者合并心血管疾病的基线比例不高有关（约占2/3，而EMPA-ERG OUTCOME研究中达99%）^[2]。DECLARE-TIMI 58研究是迄今为止规模最大的SGLT2i的COVT，共纳入了33个国家17 160例伴有心血管疾病或风险的2型糖尿病患者，研究结果验证了第3种SGLT2i——达格列净的安全性及有效性，体现在主要心血管不良事件发生率达到非劣效性终点，并显著降低心源性死亡和心衰再住院率^[3]。

2 SGLT2i治疗射血分数减低的心衰

与既往CVOTs不同，DAPA-HF研究首次在确诊射血分数减低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者中评估SGLT2i的疗效^[4]，这是一项具有里程碑意义的研究。该试验纳入4 744例射血分数（ejection fraction, EF）≤40%的心衰患者，在标准治疗基础上随机接受达格列净或安慰剂中位数治疗18.2个月，结果显示达格列净组与安慰剂组相比，心衰恶化和心源性死亡所组成的复合终点事件风险降低26%，其中心血管死亡风险降低18%^[4]。多项亚组分析表明，心血管预后的获益在不同基线收缩压、肾功能及年龄阶段的人群中均保持一致，且与是否患有糖尿病及治疗中联合利尿剂的种类无关^[4]。此外，在DAPA-HF研究中约11%患者的基础用药包含ARNI，事后分析表明，无论是否合用ARNI，达格列净的获益都是一致的，提示ARNI联合SGLT2i治疗具有可行性^[4]。继DAPA-HF研究后，EMPEROR-Reduced研究在左室EF更低、NT-ProBNP水平更高的HFrEF患者中再次验证了SGLT2i的疗效^[5]。该研究纳入3 730例患者，在标准治疗基础上给予恩格列净或安慰剂，中位治疗时间16个月，除显著降低心血管死亡与因心衰住院复合终点事件风险25%外，恩格列净还表现出明显的肾脏保护作用^[5]。近期发表的SOLOIST-WHF研究纳入了近期因心衰恶化住院的2型糖尿病患者，随机接受索格列净和安慰剂治疗^[6]。由于申办方资金不足，该研究提前中止，最终实际纳入1 222例患者，中位数治疗时间9个月^[6]。结果显示索格列净组心血管死亡和心衰住院或急诊的复件终点事件风险较安慰剂组降低33%^[6]。如果说DAPA-HF研究把SGLT2i的适应证从2型糖尿病扩展到了HFrEF，那么EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF研究就把SGLT-2i的益处推广到了更严重的HFrEF患者。

3 SGLT2i治疗射血分数保留的心衰

在HFrEF领域取得成功之后，SGLT2i治疗射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）的研究也相继开展。HFpEF的发病机制复杂，患者异质性大，其治疗一直是临床难题。得益于PARAGON-HF研究的结果，2021年2月，FDA批准HFpEF为ARNI代表药物沙库巴曲缬沙坦的首个适应证；除此之外还没有其他能明确降低发病率和死亡率的药物^[7]。当SGLT2i展现出对HFrEF的良好疗效后，人们对其在HFpEF的治疗上有了更多期待。SGLT2i治疗HFpEF的临床试验根据随访时间和终点事件的不同大致可分为两类：一类是随访时间< 6个月，主要通过6 min步行距离和堪萨斯城心肌病调查问卷（the Kansas city cardiomyopathy questionnaire, KCCQ）评价患者症状的改善，如DETERMINE-Preserved、PRESERVED-HF、EMPERIAL-Preserved等研究；另一类是随访时间>3年，主要通过心源性死亡和心衰再住院率等临床硬终点评价SGLT2i的疗效及远期预后，如DELIVER、EMPEROR-Preserved研究^[8]。目前上述大部分研究都还在进行中，已经完成的EMPERIAL-Preserved研究表明，经过12周的治疗后，与安慰剂组相比，恩格列净组6 min步行距离和KCCQ评分均有改善，但差异无统计学意义，可能是治疗时间过短或样本量不足所致^[9]。SOLOIST-WHF研究中纳入了256例EF≥50%的心衰患者，结果显示索格列净与安慰剂相比，患者主要终点事件风险降低52%，提示SGLT2i在糖尿病合并HFpEF治疗中的价值^[9]。值得注意的是，PARAGON-HF研究虽然没能证实ARNI在改善HFpEF临床结局方面的作用，但是其亚组分析结果显示，EF低于中位数（57%）的患者获益程度显著高于EF较高的患者^[7]。由于DELIVER和EMPEROR-Preserved研究纳入的EF门槛值为>40%，低于PARAGON-HF研究（≥45%），而EF在40%～45%的患者可能获益更大，因此有理由期待这两项研究能够得到阳性结果。未来数年内，随着SGLT2i治疗HFpEF的大样本随机对照研究结果的陆续公布，其在心衰治疗中的疗效将会有更明确的答案。

4 结语

2017年全球心衰年龄标化患病率为0.83%，较1990年下降7.2%，但心衰患者绝对数量却增加近一倍，其中增长量的29.9%来自中国^[10]。中国高血压调查结果显示，2015年我国≥35岁居民中，加权后心衰患病率为1.3%，较2000年增加44.0%^[11]。这些数据均表明目前我国心衰患病率呈持续上升趋势，疾病负担持续加重，因此需要更多ARNI、SGLT2i这样的“明星”药物来改善心衰患者的生活质量和长期预后。中国心力衰竭诊断和治疗指南2018^[12]已将ARNI作为治疗HFrEF的Ⅰ类推荐。2021年2月，达格列净治疗心衰的适应证在中国获批，此前恩格列净治疗心衰的新适应证申请也已提交。随着SGLT2i在心衰领域的临床数据日益积累，笔者相信其在指南中也将获得相应的地位。期待SGLT2i带给大家更多的惊喜！