摘要
选取2018年5月—2021年7月连云港市中医院收治的糖尿病合并IMN患者123例作为研究对象（研究组）；另选取同期在该院体检的单纯糖尿病患者75例为对照组。收集所有患者基本资料，分析影响糖尿病患者发生IMN的因素，探究血清MCP-1、MMP-9诊断糖尿病合并IMN的价值，统计研究组不同肾间质纤维化肾小管萎缩（IFTA）病变程度患者血清MCP-1、MMP-9水平。
多因素Logistic回归分析结果显示：尿蛋白/肌酐比值［O^R=3.511（95% CI：1.445，8.534）］、估算肾小球滤过率［O^R=3.725（95% CI：1.533，9.052）］、MCP-1［O^R=3.184（95% CI：1.310，7.737）］、MMP-9［O^R=2.986（95% CI：1.229，7.257）］是影响糖尿病患者发生IMN的危险因素（P <0.05）。ROC曲线结果显示，MCP-1、MMP-9及两者联合诊断糖尿病患者发生IMN的敏感性分别为70.73%（95% CI：0.174，0.383）、73.98%（95% CI：0.141，0.341）和70.73%（95% CI：0.042，0.189），特异性分别为73.33%（95% CI：0.216，0.383）、77.33%（95% CI：0.187，0.348）和90.67%（95% CI：0.216，0.383），AUC分别为0.755（95% CI：0.656，0.853）、0.774（95% CI：0.677，0.871）和0.898（95% CI：0.835，0.962），两者联合诊断糖尿病患者发生IMN的特异性、AUC最大。IFTA重度病变组血清MCP-1、MMP-9水平高于中度病变组、轻度病变组（P <0.05），IFTA中度病变组血清MCP-1、MMP-9水平高于轻度病变组（P <0.05）。
全球范围内超过4.5亿人患有糖尿
单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）是机体重要的趋化因子，可刺激肾脏间质中单核细胞/巨噬细胞募集。近期有研究显示，IMN患者尿MCP-1升高，可能与IMN有
基于既往研究，笔者推测血清MCP-1、MMP-9可能与糖尿病患者合并IMN有关，但目前尚缺乏相关报道。故本文探讨血清MCP-1、MMP-9的变化与糖尿病合并IMN的关系及其临床意义。
选取2018年5月—2021年7月连云港市中医院收治的糖尿病合并IMN患者123例作为研究对象（研究组）。其中，男性69例，女性54例；年龄35～80岁，平均（51.25±8.08）岁。另选取同期在本院体检的单纯糖尿病患者75例为对照组。其中，男性44例，女性31例；年龄32～80岁，平均（50.03±7.86）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均自愿签署知情同意书。
①研究组患者符合2012年全球肾脏病预后组织临床实践指
收集所有患者基本资料及IMN治疗前生化指标，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、T2DM病程、糖尿病视网膜病变、收缩压、舒张压、空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、甘油三酯（triglycerides, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、白蛋白、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值、尿素氮、估算肾小球滤过率、血肌酐、血尿酸，血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、总胆红素、MCP-1、MMP-9水平。
研究组与对照组患者的性别、年龄、BMI、T2DM病程、糖尿病视网膜病变、收缩压、舒张压、FPG、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、TG、TC、HDL-C、LDL-C、尿素氮、血尿酸、ALT、AST、总胆红素比较，经t 或
| 组别 | n | 男/女/例 | 年龄≥ 60岁例（%） | BMI≥ 25 kg/ | T2DM病程/（年， x±s） | 糖尿病视网膜病变 例（%） | 收缩压/（mmHg， x±s） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 123 | 69/54 | 52（42.28） | 14（11.38） | 5.21±0.80 | 10（8.13） | 134.68±15.36 |
| 对照组 | 75 | 44/31 | 36（48.00） | 6（8.00） | 5.02±0.63 | 5（6.67） | 130.65±14.21 |
|
t / | 0.126 | 0.618 | 0.587 | 1.752 | 0.143 | 1.842 | |
| P 值 | 0.723 | 0.432 | 0.444 | 0.081 | 0.706 | 0.067 |
| 组别 | 舒张压/（mmHg， x±s） | FPG/（mmoL/L， x±s） | 空腹胰岛素/（mIU/L， x±s） | 糖化血红蛋白/（%， x±s） | TG/（mmol/L， x±s） | TC/（mmol/L， x±s） | HDL-C/（mmol/L， x±s） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 80.01±8.67 | 5.62±0.89 | 7.90±1.11 | 6.21±0.84 | 2.26±0.42 | 6.21±1.03 | 1.18±0.17 |
| 对照组 | 78.69±7.72 | 5.54±0.77 | 7.67±0.94 | 6.10±0.91 | 2.15±0.36 | 5.99±0.88 | 1.16±0.14 |
|
t / | 1.082 | 0.645 | 1.497 | 0.866 | 1.885 | 1.538 | 0.857 |
| P 值 | 0.28 | 0.520 | 0.136 | 0.388 | 0.061 | 0.126 | 0.393 |
| 组别 | LDL-C/（mmol/L， x±s） | 白蛋白/（g/L，x±s） | 尿蛋白/肌酐比值/（mg/mmol， x±s） | 尿素氮/（mmoL/L， x±s） | 估算肾小球滤过率/[mL/（min·1.73 | 血肌酐/（μmol/L， x±s） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 4.08±0.75 | 33.54±6.01 | 2.43±0.35 | 5.53±0.95 | 70.81±11.54 | 85.13±13.67 |
| 对照组 | 3.90±0.53 | 38.93±5.02 | 0.36±0.06 | 5.34±0.82 | 99.62±15.93 | 74.64±11.27 |
|
t / | 1.819 | 6.504 | 50.718 | 1.436 | 14.711 | 5.587 |
| P 值 | 0.070 | 0.000 | 0.000 | 0.153 | 0.000 | 0.000 |
| 组别 | 血尿酸/（μmol/L， x±s） | ALT/（u/L，x±s） | AST/（u/L，x±s） | 总胆红素/（mmol/L， x±s） | MCP-1/（μg/L，x±s） | MMP-9/（μg/L， x±s） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 380.02±28.94 | 30.81±4.60 | 34.69±4.21 | 15.32±2.78 | 29.54±3.35 | 52.93±8.07 |
| 对照组 | 364.21±20.31 | 32.05±4.36 | 34.02±4.11 | 16.11±3.12 | 14.81±2.07 | 30.12±5.68 |
|
t / | 4.147 | 1.876 | 1.096 | 1.851 | 34.279 | 21.444 |
| P 值 | 0.078 | 0.062 | 0.274 | 0.066 | 0.000 | 0.000 |
以糖尿病患者是否发生IMN为因变量（否=0，是=1），以单因素分析中差异有统计学意义的因素（白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、估算肾小球滤过率、血肌酐、MCP-1、MMP-9）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：尿蛋白/肌酐比值[O^R=3.511（95% CI：1.445，8.534）]、估算肾小球滤过率[O^R=3.725（95% CI：1.533，9.052）]、MCP-1[O^R=3.184（95% CI：1.310，7.737）]、MMP-9[O^R=2.986（95% CI：1.229，7.257）]是影响糖尿病患者发生IMN的危险因素（P <0.05）。见
| 变量 | b | Sb | Wald | P 值 | O^R | 95% CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | ||||||
| 尿蛋白/肌酐比值 | 1.256 | 0.397 | 10.009 | 0.000 | 3.511 | 1.445 | 8.534 |
| 估算肾小球滤过率 | 1.315 | 0.450 | 8.539 | 0.000 | 3.725 | 1.533 | 9.052 |
| MCP-1 | 1.158 | 0.246 | 22.159 | 0.000 | 3.184 | 1.310 | 7.737 |
| MMP-9 | 1.094 | 0.305 | 12.866 | 0.000 | 2.986 | 1.229 | 7.257 |
ROC曲线结果显示，MCP-1、MMP-9及两者联合诊断糖尿病患者发生IMN的敏感性分别为70.73%（95% CI：0.174，0.383）、73.98%（95% CI：0.141，0.341）和70.73%（95% CI：0.042，0.189），特异性分别为73.33%（95% CI：0.216，0.383）、77.33%（95% CI：0.187，0.348）和90.67%（95% CI：0.216，0.383），AUC分别为0.755（95% CI：0.656，0.853）、0.774（95% CI：0.677，0.871）和0.898（95% CI：0.835，0.962），两者联合诊断糖尿病患者发生IMN的特异性、AUC最大。见
| 指标 | 最佳截断值 | 敏感性/% | 95% CI | 特异性/% | 95% CI | AUC | 95% CI | P 值 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | 下限 | 上限 | 下限 | 上限 | ||||||
| MCP-1 | 20.54 μg/L | 70.73 | 0.174 | 0.383 | 73.33 | 0.216 | 0.383 | 0.755 | 0.656 | 0.853 | 0.000 |
| MMP-9 | 42.17 μg/L | 73.98 | 0.141 | 0.341 | 77.33 | 0.187 | 0.348 | 0.774 | 0.677 | 0.871 | 0.000 |
| 两者联合 | - | 70.73 | 0.042 | 0.189 | 90.67 | 0.216 | 0.383 | 0.898 | 0.835 | 0.962 | 0.000 |
图1 MCP-1、MMP-9诊断糖尿病患者发生IMN的ROC曲线
研究组123例糖尿病合并IMN患者中，IFTA轻度病变41例（33.33%），中度病变72例（58.54%），重度病变10例（8.13%）。
IFTA轻度病变组、中度病变组、重度病变组患者血清MCP-1、MMP-9水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P <0.05），进一步两两比较结果：IFTA重度病变组血清MCP-1、MMP-9水平高于中度病变组、轻度病变组（P <0.05），IFTA中度病变组血清MCP-1、MMP-9水平高于轻度病变组（P <0.05）。见
| 组别 | n | MCP-1 | MMP-9 |
|---|---|---|---|
| IFTA轻度病变组 | 41 | 24.03±3.12 | 44.12±5.26 |
| IFTA中度病变组 | 72 |
30.41±4.2 |
55.95±6.3 |
| IFTA重度病变组 | 10 |
45.87±5.6 |
67.31±9.1 |
| F 值 | 120.466 | 74.634 | |
| P 值 | 0.000 | 0.000 |
注 ： ①与IFTA轻度病变组比较，P <0.05； ②与IFTA中度病变组比较，P <0.05。
IMN主要表现为肾小球病变，多见蛋白尿，临床诊断主要依据创伤性肾脏活检，因此可能给患者增加额外风险，故寻找易获取、安全、精确度高的生化标志物代替或协助肾活检意义重大。糖尿病这一特殊人群需注意IMN与糖尿病肾病的鉴别诊断，因此临床需要更敏感的客观生化标志物，但目前临床缺乏早期有效诊断糖尿病患者并发IMN的客观生化指标。虽然目前糖尿病患者并发IMN的病理机制尚不明确，但是各种细胞因子可能参与其中。国内外研究显示，MCP-1与肾损伤关系密切，而MMP-9与肾组织细胞增生有
本研究中多因素Logistic回归分析结果显示，尿蛋白/肌酐比值、估算肾小球滤过率、MCP-1、MMP-9水平是影响糖尿病患者发生IMN的危险因素，提示并印证血清MCP-1、MMP-9水平与糖尿病患者发生IMN有关。MMP-9由肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞、Ｔ淋巴细胞、巨噬细胞等合成和分泌，是一种明胶酶类，可降解细胞外基质蛋白成分，对肾小球基膜重塑有重要作用，高水平MMP-9可能促进肾小球系膜细胞增殖，造成肾损伤。趋化因子可诱导中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞向机体炎症病灶聚集，同时也可增强炎症细胞的杀伤能力，诱导炎症细胞过量释放炎症蛋白及介质，参与和促进炎症反
本研究结果表明，IFTA重度病变组血清MCP-1、MMP-9水平高于中度病变组、轻度病变组，IFTA中度病变组血清MCP-1、MMP-9水平高于轻度病变组，说明糖尿病合并IMN患者血清MCP-1、MMP-9水平可能与肾脏损伤程度有关。肾间质小管纤维化是IMN患者发展至终末期肾病的最终通路，MCP-1可通过介导趋化因子炎症反应，促进血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β等因子过量释放，刺激细胞外基质生成、上皮-间质转化、肾小管细胞凋亡等加快间质纤维化进程。RODRIGUEZ-SANCHEZ
综上所述，血清MCP-1、MMP-9水平与糖尿病患者发生IMN有关，MCP-1联合MMP-9诊断糖尿病患者合并IMN效能良好。临床可对有肾穿刺活检禁忌证的糖尿病患者进行血清MCP-1、MMP-9检测，可能有助于提升IMN诊断准确率。
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